作者：清华大学药学院NMN博士。
这篇文章将向你介绍 NAD+与疾病的关系，以及包括 NMN和 NR在内的一系列 NAD+增强方法，并展望其在临床上的应用前景。
这篇综述还包括了 NAD+的许多鲜有提及的重要疗效，以及一个非常全面的 NAD+前体细胞的最新临床试验的摘要。
代谢异常引起的 NAD+病变
辅助酶 NAD+参与了机体许多重要的生理过程，其异常代谢将严重影响机体细胞和组织的健康。一般来说，细胞内 NAD+水平在0.2~0.5毫摩之间波动，这取决于组织类型。但任何生理刺激或细胞应激都会严重影响 NAD+的稳定，从而引起代谢异常。
NAD+与感染
外来病原体引起的感染通常使机体产生大量的 ROS，进而破坏包括 DNA在内的生物大分子，同时 NAD+通过活化 PARPs来修复损伤。与此同时， PARPs可调节CCL2-CCR2信号通路，通过NF-κ B激活 NK细胞，从而清除病毒。Sirtuins和CD38+同样依赖于 NAD+，它们都是机体抵抗感染的主要途径。
多个已知病毒感染均可严重影响 NAMPT和 QPRT等 NAD+关键合成酶的翻译，导致机体 NAD+水平明显下降，并加剧了感染对机体的损害。
NAD+与衰老
许多试验数据表明，人体多种组织的 NAD+水平随年龄增长而降低。当前学术界认为，这种现象是 NAD+消耗增加或合成能力下降造成的。当前对后者的研究主要集中于 NAMPT，但相关研究中有很多争议和矛盾的结果，相比之下， NAMPT+消耗增加的证据更充分。
NAD+缺乏加速衰老
NAD+水平的降低是导致生物功能紊乱的主要原因之一，大量动物实验表明， NAD+通过 NR和 NMN来补充，可以起到延缓衰老、延长寿命的作用。
NAD+下降引发线粒体功能异常
在年龄增长的9个标志中，线粒体功能异常是其中一个，而 NAD+不足则是导致这种现象的原因。核浆 NAD+减少可严重影响线粒体相关基因的表达，而胞浆 NAD+可通过调节氧化酶和还原酶活性来保护线粒体。在许多衰老模型中， NAD+通过 NAD+补充剂等途径恢复，可显著提高线粒体功能。
氧化应激与
NADH和 NADPH的相互转化是细胞还原反应的重要资源，维持 NADH/NADPH的正常比值足以显著缓解细胞氧化应激，而 NAD+是 NADH/NADPH的核心调节因子。另外， PARPs和 Sirtuins依赖于 NAD+也是重要的氧化应激调节剂。
NAD+与昼夜节律
它对分子钟蛋白 Cry, Per, Bmal的调节能力，是细胞维持昼夜节律所必需的。
NAD+抵御衰老与癌症
NAD+与肿瘤发生过程中的代谢重编程
癌变过程中，细胞将自身的糖代谢模式转化为有氧糖酵解，以增强对压力的抵抗力，满足无限增生的需要。这一独特的代谢模式可以消除大量 NAD+转化为 NADH，从而彻底改变细胞内 NAD+/NADH的比例，这一转换导致细胞产生大量 ROS，造成进一步的 DNA损伤、氧化应激和炎症，加速癌变进程。
降低 NAD+水平也会影响 PARPs和 Sirtuins的活性，这两种 NAD+消耗酶与癌症之间的关系还不清楚：
•一方面，它们可以提高细胞中基因组的稳定性，降低癌症发生进一步突变的可能性；另外，许多研究表明，这两种蛋白质在许多癌症中都有明显的过表达。所以 PARP和 Sirtuins在癌症方面的关系，还有待进一步研究
另外，由 NAD+和 NADH共同调节的 NNMT和2- HG也是与癌症关系密切的两个关键蛋白。
NAD+和代谢性疾病：
在2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝模型中， NAD+水平显著降低，并且通过补充 NMN和 NR或改变关键代谢酶的表达来提高 NAD+水平，可以有效改善这三种代谢性疾病的部分病理状态。
NAD+代谢异常与代谢疾病的关系
NAD+与肾衰竭
在小鼠肾衰模型中被大量激活，导致 NAD+高度减少，同时，肾脏 NAD+合成能力下降，二者相互作用导致组织内 NAD+水平急剧下降，从而导致更严重的
同时， NAD+还参与了许多常见的神经变性疾病，心血管疾病等。
NAD+与神经退行性疾病的关系
补充NAD+治疗潜能
由于 NAD+减少是衰老及许多与衰老有关的疾病的标志，补充 NAD+成为极有前途的抗衰老及疾病治疗策略。
当前提高 NAD+水平的策略主要有两种，一种是用 NAD+前体细胞补充 NAD+，另一种是通过抑制 PARPs和CD38等关键 NAD+消耗酶来降低 NAD+消耗。
NAD+前体：NMN+
动物试验表明， NMN能快速提高细胞内 NAD+水平，安全性极高。长时间服用 NMN可显著增强糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，使其生理过程，包括线粒体功能和基因表达恢复到年轻时期。此外， NMN还可以在神经问题和认知功能方面改善衰老。
尽管现在有大量证据表明摄取 NMN后会立即被多个器官快速吸收，但其实际作用机制仍有待进一步研究证实。而 NMN的组织专一性问题也急需解决。
NR
试验中， NR对 NAD+引起的系统提升效果非常显著，目前这一前体正在进行一系列临床试验。此外， NR的转运机制目前相对明确，它可以通过 ENTs直接转运到细胞，在 NMN代谢
最近，也有一些机构开始研发全新的还原型 NR (NRH)，试图通过进一步提高 NR的稳定性来增强其有效性。
NAM和NA
烟酰胺)口服摄取后，大部分会首先由肠道细菌转化成 NA (烟酸)。尽管 NAM在治疗代谢性疾病方面的疗效相当显著，但 NAM的许多副作用严重限制了其更广泛的应用。一是 NAM对SIRT1有很强的抑制作用；二是由于其特殊的代谢途径，长期摄入NAM会造成严重的甲基化流失现象。
对于血脂异常的治疗， NA具有很好的疗效，但是由于其对 G蛋白偶联受体GPR109A的活化作用会引起皮肤潮红等不良副作用，再加上其极强的组织特异性，在使用中也受到了诸多限制。
其它 NAD+提升方法
锻炼，禁食，限制血糖和热量，这些措施都能有效地提高机体内关键 NAD+合成酶的表达和活性，从而提高 NAD+。
降低 NAD+消耗
当前降低 NAD+消耗的策略主要集中在抑制 PARPs (用 Orrapani, Nirapani等处方药)和CD38 (用黑豆多酚和槲皮素等物质）
总结
作为多种基础生理过程的核心参与者， NAD+会影响多种疾病，包括衰老。近几年发表了大量的相关研究成果，对 NAD+的应用前景做出了良好的反映。
尽管如此，整个 NAD+领域的研究，仍然存在着一些关键性的空白。
·首先， NAD+在治疗各种疾病方面的作用，以及在整个健康方面的作用，到底是通过哪些具体机制来实现的
·第二，在 NAD+代谢过程中仍然存在大量关键信息缺失；
·最后，如果 NAD+前体被用于临床，每一种前体对应的不同疾病的最佳剂量是多少，最好的使用方法是静脉注射还是口服？怎样才能保证这些长期使用的前体不会对人体产生伤害？
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NMN 全称为β-烟酰胺单核苷酸，是人体中合成 NAD+(辅酶 I)的前体，由于 NAD+在细胞中是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与许多重要细胞过程，与能量代谢、糖酵解、 DNA 复制等活动都息息相关，而 NMN 可以提高体内 NAD+水平，被认为是一种具有抗衰老功能的保健品。
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服用NMN提升体内NAD+水平，目前已被科学证实的功效有：
1、延缓机体衰老，预防由于衰老引起的“衰老病”，改善生物体的皮肤、毛发、新陈代谢等指标；
2、有助于改善体内代谢紊乱
3、心脏功能获得强化
4、可帮助大脑健康
5、提升体内免疫力，甚至有预防新冠肺炎的潜力
6、有助于控制体重以及减肥
7、具有肾脏抗衰老的功能
8、可提升生物运动体能和精力
9、有助于视力提升
10、可以预防与年龄有关的代谢病如糖尿病和脂肪肝。
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